Collins è nato a 11 New Cavendish Street, Marylebone, Londra, figlio di un noto pittore paesaggista accademico reale, William Collins e di sua moglie, Harriet Geddes. Prende il nome da suo padre, divenne presto noto con il suo secondo nome, che onorava il suo padrino, David Wilkie. La famiglia si trasferì a Pond Street, Hampstead, nel 1826. Nel 1828 nacque il fratello di Collins, Charles Allston Collins. Tra il 1829 e il 1830, la famiglia Collins si trasferì due volte, prima a Hampstead Square e poi a Porchester Terrace, Bayswater. Wilkie e Charles hanno ricevuto la prima educazione dalla madre a casa. La famiglia Collins era profondamente religiosa e la madre di Collins imponeva ai suoi figli una rigorosa frequenza in chiesa, cosa che a Wilkie non piaceva. Nel 1835, Collins iniziò a frequentare la scuola presso l'accademia di Maida Vale. Dal 1836 al 1838 visse con i suoi genitori in Italia e in Francia, cosa che lo impressionò molto. Ha imparato l'italiano mentre la famiglia era in Italia e ha iniziato a imparare il francese, che alla fine sarebbe diventato fluente. Dal 1838 al 1840 frequentò il collegio privato del reverendo Cole a Highbury, dove fu vittima di bullismo da parte di un ragazzo che costringeva Collins a raccontargli una storia prima di permettergli di andare a dormire. "È stato questo bruto che per primo si è risvegliato in me, la sua povera piccola vittima, un potere di cui se non fosse stato per lui non avrei mai potuto essere a conoscenza... Quando ho lasciato la scuola ho continuato a raccontare storie per il mio piacere", disse in seguito Collins. Nel 1840 la famiglia si trasferì a 85 Oxford Terrace, Bayswater. Alla fine del 1840 lasciò la scuola e lavorò come apprendista impiegato presso l'azienda di commercianti di tè Antrobus & Co, di proprietà di un amico del padre di Wilkie. Non gli piaceva il lavoro d'ufficio, ma rimase alle dipendenze dell'azienda per più di cinque anni. Il primo racconto di Collins, The Last Stage Coachman, fu pubblicato sull'Illuminated Magazine nell'agosto 1843. Nel 1844 si recò a Parigi con Charles Ward. Nello stesso anno scrisse il suo primo romanzo, Iolani, o Tahiti com'era; a Romance, che fu presentato a Chapman e Hall ma rifiutato nel 1845. Il romanzo rimase inedito durante la sua vita. Collins ne disse: "La mia immaginazione giovanile si scatenò tra i nobili selvaggi, in scene che indussero il rispettabile editore britannico a dichiarare che era impossibile mettere il suo nome sul frontespizio di un romanzo del genere". Fu durante la stesura di questo romanzo che il padre di Collins apprese per la prima volta che le sue supposizioni secondo cui Wilkie lo avrebbe seguito nel diventare un pittore erano sbagliate. William Collins aveva destinato Wilkie a un sacerdote e rimase deluso dalla mancanza di interesse di suo figlio. Nel 1846 entrò invece al Lincoln's Inn per studiare legge, su iniziativa del padre, che voleva che avesse un reddito costante. Wilkie mostrò solo un leggero interesse per il diritto e trascorse la maggior parte del tempo con gli amici e lavorando a un secondo romanzo, Antonina, o la caduta di Roma. Dopo la morte di suo padre nel 1847, Collins produsse il suo primo libro pubblicato, Memoirs of the Life of William Collins, Esq., R. A., pubblicato nel 1848.
